细菌和真菌一类微生物可以通过突变某些关键基因，让靶向作用于这些基因的药物失效，从而产生耐药性。本月25日，杜克大学医学院的科学家在Nature撰文，发布了他们的最新研究成果。他们在一种叫做毛霉菌的人体真菌病原体基因组中发现某些药物靶点基因存在两种突变形式，一种可长期稳定遗传的永久突变，而另一种则是RNAi引起的可逆性瞬时沉默，产生一种名为表突变(epimutations)的现象。研究者认为，在毛霉菌发现的这种新机制，可能在细菌、病毒和其他生物体中都会存在，以产生抗药性，增强生物环境适应性。
表突变现象在真菌、植物和动物基因组中都有存在，和永久性的基因序列碱基改变不同，表突变通常表现为一些激活的基因被非常短暂地沉默，或是沉默的基因被激活，从而表现出和突变类似的性状。但是表突变时间很短，且具有可逆性，故常常会被忽视。研究者在使用抗真菌药物FK506(又叫他克莫司)处理毛霉菌时，发现了一些存活下来的病原体同正常病原体有些不同，它们的体积和扩散范围都小很多。研究者分离出这种病原体，并检测了FK506靶基因FKBP12的序列，希望寻找这个基因上造成药物失效的突变。但是在近三分之一的存活病原体中并没有发现任何突变，更重要的是，已经发现的很多突变都保持着一种近似“消失“的状态，它们不像是突变，反而更像是正常情况下的病原体基因。
很多情况下，这类病原体就会被丢弃。但本项研究中，研究者认为这种情况与RNAi所造成的基因沉默非常相似，他们对分离出的耐药性病原体进行了深度测序，发现FKBP12没有明显突变的病原体中确实存在与该基因的外显子区域相对应的双链小RNA(dsRNA)，但在FKBP12永久突变的病原体中却没有这种dsRNA存在。进一步的实验证实，在这类病原体中，一种以RNA为模板的RNA合成酶I(RNA-dependent RNA polymerase I，RdRP I)会以FKBP12基因的成熟mRNA为模板合成dsRNA，这种dsRNA中，与模板mRNA序列互补的反义小RNA具有明显的Ago蛋白结合特性，它会与Dcl2、Dcl1、Ago1和RdRP2四个蛋白形成一个沉默复合体，这四个蛋白中除了Dcl1，其他都参与到典型的I型外显子siRNA生物合成过程中，毛霉菌在受到刺激时就会启动这个RNAi机制，以产生耐药性，而在刺激消失后，siRNA的合成便会结束，复合体不再发挥作用。这个基于RNAi的途径不同于稳定的永久性突变，它很短暂，且是可逆的，从而让生物体能够更灵活地适应各种各样的环境变化。结合之前已公布的研究成果，研究者认为，这种表突变现象并不仅仅存在于毛霉菌中，在真菌、病毒和其他真核细胞中也都有存在。目前也已经有其他研究者开始对曲霉菌、脉胞菌等微生物中RNAi所造成的表突变开展研究，力图通过此角度进一步研究微生物的不稳定突变现象，也为开发新型药物提供更多的思路。
Silvia C., Cecelia S., Soo C. L., et al. Antifungal drug resistance evoked via RNAi-dependent epimutations[J]. Nature 2014, doi:10.1038/nature13575