本项目源于国家自然科学基金，题名：职业低苯暴露对骨髓造血功能的早期损伤作用与风险评估（81730087），起止时间 2018.1-2022.12。研究工作简要总结如下：

苯是生活环境和职业环境广泛存在的一种有机污染物。长期苯暴露可损伤一系列器官和系统,其中以造血系统损伤尤为显著,临床表现主要是白细胞和血小板减少,严重者出现再生障碍性贫血, 骨髓异常增生，甚至造成白血病。我国近年来的全国职业病报告显示，慢性职业性苯中毒、苯白血病发生高居职业中毒与职业肿瘤的首位。但随着现代化生产技术的改进，职业健康监护的加强，苯作业工人的接触水平明显下降，各苯作业环境空气监测的时间加权平均接触浓度均值都明显低于我国苯的八小时加权平均浓度接触限制标准(PC-TWA) 6mg/m³，因此低苯暴露下造血功能早期损伤及生物标志研究对苯的健康风险评估与预防具有重要科学意义。

本研究旨在评估我国职业低苯暴露的健康风险，探索低苯造血功能早期损伤的关键分子机制及对苯造血功能早期损伤的生物标志，并构建与应用相关生物标志物检测的新技术，为我国苯相关卫生标准的修订提供科学依据。本项目的主要研究内容和创新性如下：

1.首先对区域内10多万苯暴露工人进行了流行病学研究和健康风险评估，分析比较了小微型、小型、中型、大型；民营，外企，国企等500余家涉苯企业作业环境苯浓度超标情况和工人外周血血象异常的情况。结果显示在pc-TWA低于 6.0 mg/m³的苯作业环境下, 苯暴露工人存在较高的白细胞降低风险和一定的白血病发生风险。结合68项国际苯暴露遗传损伤研究结果的meta分析,显示职业场所空气中苯浓度低于3.25mg/m³则遗传损伤会明显减少。上述研究结果被“工作场所空气中苯接触限值”国家标准的修订引为参考依据。

2.构建了苯中毒小鼠模型，分离骨髓造血干细胞和外周血造血干细胞，发现苯诱导骨髓造血干细胞（HSCs）差异基因主要富集在干细胞多能性调节、TNF-α和P53信号通路;苯诱导外周血HSCs差异基因主要富集在血小板活化信号通路、造血细胞系和谷胱甘肽代谢等；部分基因在两种HSCs改变趋势相同，功能涉及干细胞的自我更新和静息调节。上述发现为采用外周血造血干细胞分子生物标志开展苯暴露工人健康筛查奠定了基础。

3.为了仿真模拟苯对人造血干细胞的损伤，本项目构建了人诱导多能干细胞定向分化造血干细胞的技术平台，建立了苯造血毒性的各种基因修饰人造血干细胞模型，揭示了参与氧化应激、DNA损伤反应、造血干细胞更新分化的关键基因参与苯造血毒性的作用与机制。进一步分子流行病学研究发现了对苯相关的血液系统异常诊断具有良好的预测价值的分子标志簇。

4. 项目也构建与应用了基于3D DNA 纳米机器荧光法测定8-OHdG、基于金纳米酶的检测端粒酶活性等高效的苯造血毒性生物标志检测新技术。为苯的DNA 损伤标志的检测提供了高效灵敏的技术手段。

综上，研究结果为评价低浓度苯暴露健康危害和苯卫生标准的修订提供了科学依据, 为苯造血毒性的机制阐明和新的早期生物标志物的发现提供了科学依据和检测方法，为人HSCs为靶标的细胞毒性研究提供了可行的技术手段。